ZIDOVUDIN
Tên chung quốc tế: Zidovudine.
Mã ATC: J05A F01.
Loại thuốc: Chống
virus.
Dạng thuốc và hàm
lượng
Viên nén 300 mg; viên nang 100 mg, 250 mg; siro chứa 50 mg/5 ml.
Dung dịch tiêm truyền: Chứa 10 mg zidovudin/ml
nước cất tiêm. Dung dịch được điều
chỉnh đến pH 5,5 bằng acid hydrocloric hoặc natri
hydroxyd.
Dược lý và cơ chế
tác dụng
Zidovudin (azidothymidin, AZT) là một chất
tương tự thymidin có tác dụng ức chế in vitro
sự sao chép của các retrovirus, bao gồm cả virus gây
suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Thuốc
được chuyển thành zidovudin monophosphat bởi
thymidin kinase của tế bào, rồi sau cùng thành zidovudin
triphosphat nhờ một số enzym khác của tế bào. Dạng
này tác dụng trên polymerase DNA của virus (enzym phiên mã ngược)
bằng cách cạnh tranh với các deoxynucleosid khác của tế
bào và bằng cách tác dụng như một chất kết
thúc chuỗi tổng hợp DNA.
Sự ức chế cạnh tranh enzym phiên mã ngược
của retrovirus (HIV) mạnh hơn gấp 100 lần so với
sự ức chế polymerase DNA của tế bào.
Kháng thuốc: Một số chủng
HIV phân lập từ người bệnh điều trị
bằng zidovudin đã thấy giảm nhạy cảm với
zidovudin in vitro.
Phân tích di truyền học các chủng cho thấy có
đột biến dẫn đến thay thế 5 amino acid
trong enzym phiên mã ngược của virus. Hiện tượng
kháng thuốc này là một nguy cơ cần phải xem xét
để sử dụng zidovudin hợp lý.
Tiềm năng kháng chéo giữa các chất ức chế
enzym phiên mã ngược của HIV và các chất ức chế
protease thường thấp, vì những thuốc này tác dụng
trên những enzym đích khác nhau.
Phối hợp điều trị zidovudin với
zalcitabin hoặc didanosin cũng không ngăn chặn
được các chủng kháng zidovudin.
Chú ý: Tên viết tắt AZT đã
được dùng để chỉ thuốc azathioprin (có
mã ATC là L04A X01).
Dược động học
Zidovudin được hấp thu qua đường
tiêu hóa. Khả dụng sinh học đường uống từ
60 - 70% và có thể bị giảm khi ăn nhiều chất
béo. Nồng độ đỉnh huyết thanh xấp xỉ
1,2 mg/lít trong vòng 0,5 - 1,5 giờ sau khi uống liều 250 mg.
Từ 34 - 38% thuốc liên kết với protein; Thể
tích phân bố khoảng 1,6 ± 0,6 lít/kg và thấm đáng kể vào dịch não tủy
(bằng 60% nồng độ trong huyết tương) sau
khi dùng liều uống nhắc lại 5 mg/kg.
Zidovudin chuyển hóa nhanh ở gan thành dẫn xuất
glucuronid không hoạt tính. Ở người bệnh xơ
gan, chuyển hóa thuốc bị giảm, diện tích dưới
đường cong và nửa đời thải trừ
tăng lên. Thuốc được bài tiết qua nước
tiểu sau khi uống. Khoảng 70% liều uống (40 - 60%
liều tiêm truyền) được bài tiết qua nước
tiểu dưới dạng chuyển hóa và 10 - 20% (15 - 30% liều
tiêm truyền) dưới dạng không đổi. Ðộ
thanh thải thận 0,2 - 0,3 lít/kg/giờ. Sự bài tiết
giảm ở người rối loạn chức năng
thận; thẩm tách máu có thể loại được
glucuronid zidovudin nhưng không loại được
zidovudin.
Nửa đời của thuốc là 1,1 ± 0,2 giờ;
1,4 - 2,1 giờ ở người bệnh urê huyết cao;
2,4 giờ ở người bệnh xơ gan.
Có thể có nguy cơ tích lũy zidovudin và gây phản
ứng có hại cả ở người suy thận và
người có bệnh gan.
Chỉ định
Ðiều trị người nhiễm HIV, có số tế
bào CD4 dưới hoặc bằng 500/mm3; Người
bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc
những người tuy không có triệu chứng, nhưng
có các chỉ số xét nghiệm bất thường cho thấy
có suy giảm miễn dịch do HIV.
Zidovudin không phải là thuốc chữa khỏi
được nhiễm HIV, người bệnh vẫn có
thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV. Do
vậy, cần phải thông báo cho người bệnh
để khi tình hình sức khỏe thay đổi thì đến
cơ sở y tế chăm sóc và điều trị.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với zidovudin có nguy hiểm đến
tính mạng.
Không dùng zidovudin cho người có lượng bạch
cầu trung tính thấp, dưới 0,75 X 109/lít, hoặc
có hemoglobin thấp, dưới 75 g/lít.
Thận trọng
Với người suy giảm chức năng gan hoặc
thận.
Cần giảm liều hoặc
điều trị ngắt quãng với người thiếu
máu và/hoặc giảm bạch cầu hạt (bạch cầu
trung tính dưới 1 x 109/lít), bệnh cơ.
Với người có bệnh về máu như giảm
bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu
máu nặng cần phải truyền máu.
Với người cao tuổi vì chức năng thận
giảm.
Với phụ nữ mang thai, cho con bú.
Thời kỳ mang thai
Zidovudin cũng được chỉ định
để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai.
Ðộ an toàn của việc dùng zidovudin cho người mẹ
và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa
được xác định. Tuy nhiên, nguy cơ lây truyền
dọc HIV (từ mẹ sang con) cao tới mức được
coi là quan trọng để cần điều trị cho
người mang thai dương tính HIV.
Thời kỳ cho con bú
Phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú
để tránh lây truyền cho trẻ lúc đó có thể
chưa bị nhiễm.
Tác dụng không mong muốn
(ADR)
Ðộc tính chủ yếu của zidovudin là giảm bạch
cầu trung tính hoặc thiếu máu. Tỷ lệ mắc và
mức độ trầm trọng sẽ lớn hơn khi
bệnh đang tiến triển hoặc được
điều trị muộn. Ở người nhiễm HIV
nặng, nguy cơ độc với máu từ 25 - 30%.
Phản ứng có hại thường gặp nhất
là giảm bạch cầu hạt và thiếu máu nặng. Những
phản ứng thường gặp khác là đau bụng,
khó chịu, buồn nôn, nôn, mất ngủ, đau đầu.
Ðôi khi xảy ra bệnh cơ và nhiễm sắc tố móng
khi dùng lâu dài.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm
bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch
cầu trung tính.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, khó tiêu.
Thần kinh trung ương: Ðau đầu nặng, mất
ngủ, khó chịu, chóng mặt, hội chứng hưng cảm,
co giật, loạn tâm thần, lú lẫn, sốt.
Gan: Viêm gan ứ mật, thoái hóa mỡ.
Da: Nổi ban, nhiễm sắc tố móng, rụng
lông tóc, hoại tử biểu bì.
Thần kinh cơ, xương: Run,
đau cơ, bệnh khớp, hội chứng viêm đa
cơ.
Chú ý: Thường gặp giảm bạch cầu
trung tính, giảm bạch cầu và thiếu máu khi dùng liều
cao (1200 - 1500 mg/24 giờ) và trong số những người
bệnh đã có tiền sử giảm bạch cầu trung
tính hoặc thiếu máu, đặc biệt ở người
suy tủy và có số lượng lymphocyt CD4 dưới
100/mm3.
Hướng dẫn cách xử
trí ADR
Trong số các triệu chứng và phản ứng có
hại đã được thông báo, nhưng chưa
được chứng minh là có phải do zidovudin hay không,
nhiều triệu chứng này có thể là do bệnh gây nên,
do vậy khó đánh giá được mối liên quan với
thuốc. Thay đổi điều trị với zidovudin
khi có những triệu chứng trên cần phải xem xét dựa
vào đánh giá kỹ lưỡng ở từng người
bệnh.
Liều lượng và
cách dùng
Nhiễm HIV có triệu chứng hoặc không:
Trẻ em từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi:
Uống: 90 - 180 mg/m2/lần, 6 giờ một
lần, tối đa 200 mg/lần.
Truyền tĩnh mạch: 1 - 2 mg/kg/lần, 6 lần/ngày,
truyền trong 1 giờ.
Người lớn:
Nhiễm HIV không triệu chứng: Uống 100 mg, 4 giờ
một lần, khi thức (500 mg/ngày).
Nhiễm HIV có triệu chứng:
Uống: Bắt đầu 200 mg, 6 lần/ngày; sau 1
tháng thì dùng 100 mg, 6 lần/ngày.
Truyền: 1 - 2 mg/kg/lần, dùng 6 lần/ngày (truyền
trong 1 giờ).
Chỉ nên truyền tĩnh mạch
khi người bệnh không thể uống được
và chỉ truyền đến khi có thể điều trị
được bằng thuốc uống. Ðể giảm
nguy cơ kích ứng và loét thực quản, khi uống nang
zidovudin, người bệnh nên ở tư thế thẳng
người và uống với nhiều nước (ít nhất
120 ml nước).
Phòng lây truyền từ mẹ sang bào thai khi phụ nữ
mang thai bị nhiễm HIV
Trước lúc đẻ: Bắt đầu vào tuần
14 của thai kỳ, uống 100 mg, 5 lần hàng ngày, 4 giờ
một lần khi thức.
Khi đẻ: Liều đầu, truyền tĩnh mạch
2 mg/kg, sau đó 1 mg/kg/giờ cho đến khi đẻ.
Trẻ sơ sinh: Uống 2 mg/kg/lần, 6 giờ một
lần, bắt đầu ngay 8 - 12 giờ sau khi sinh và kéo
dài trong 6 tuần.
Giảm liều
Người suy thận: Giảm 50% ở người
bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 25 ml/phút.
Người suy gan: Giảm 75% liều bình thường
hoặc tăng gấp đôi khoảng cách dùng thuốc bình
thường ở người xơ gan.
Với người bệnh thiếu
máu/giảm bạch cầu hạt: Cần điều trị
với khoảng cách giữa các liều xa hơn. Nếu
hemoglobin còn 75 - 90 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dưới
1 X 109/lít, nên dùng thuốc 8 giờ một lần.
Ngừng điều trị nếu hemoglobin dưới
75 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dưới 0,75 X 109/lít.
Thường có sự hồi phục trong vòng 2 tuần và
có thể điều trị lại với khoảng cách
dùng thuốc 8 giờ một lần. Sau 2 đến 4 tuần
tiếp, khoảng cách giữa các liều có thể giảm
dần, tùy thuộc vào khả năng dung nạp của
người bệnh.
Nên kiểm tra huyết học 2 tuần một lần,
trong vòng 3 tháng đầu điều trị và sau đó mỗi
tháng một lần.
Cần thông báo cho người bệnh biết dùng thuốc
không theo đơn hoặc tự điều trị cũng
có thể làm tăng nguy cơ độc tính.
Các thông số cần theo dõi khi điều trị: Hemoglobin, hematocrit, bạch cầu, thể tích trung
bình hồng cầu (MCV).
Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng,
những xét nghiệm về diễn biến của HIV
để thay đổi chế độ điều trị.
Mức CD4 và test thử tải lượng virus bằng
phản ứng chuỗi polymerase RNA của HIV - 1 thường
có ích cho việc đánh giá hiệu quả điều trị
trên lâm sàng. Nên thử lại sau 1 tháng và mỗi 3 - 4 tháng.
Pha dung dịch tiêm
Pha loãng liều dùng với dung dịch tiêm dextrose 5%
để có nồng độ không lớn hơn 4 mg/ml.
Tương tác thuốc
Thuốc làm giảm chuyển hóa zidovudin: Atovaquon,
methadon, probenecid, acid valproic.
Thuốc làm giảm bài tiết zidovudin qua thận:
Dapson, pentamidin và amphotericin B.
Dùng đồng thời với những thuốc
độc với thận, độc với tế bào hoặc
thuốc gây suy tủy như: Dapson, pyrimethamin, ganciclovir,
flucytosin, ribavirin, interferon, vincristin, vinblastin, doxorubicin sẽ
làm tăng nguy cơ phản ứng có hại.
Dùng đồng thời với paracetamol làm tăng
tai biến về máu, tăng nguy cơ thiếu máu, giảm
bạch cầu trung tính, đặc biệt khi dùng thời
gian dài, có thể do giảm chuyển hóa zidovudin.
Ðộ ổn định
và bảo quản
Bảo quản ở 15 - 25oC. Tránh ánh sáng.
Sau khi pha loãng, dung dịch tiêm truyền bền vững
24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ nếu
bảo quản trong tủ lạnh 2 - 8 oC. Nhưng
vì không có chứa chất bảo quản, các dung dịch
đã pha loãng nên dùng trong vòng 8 giờ nếu để ở
25oC hoặc 24 giờ nếu bảo quản trong tủ
lạnh, để giảm thiểu khả năng nhiễm
khuẩn. Không dùng nếu dung dịch biến màu.
Tương kỵ
Không được trộn dung dịch tiêm zidovudin với
các dung dịch sinh học hoặc dung dịch keo (thí dụ
chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein).
Quá liều và xử trí
Những trường hợp quá liều cấp cả
ở trẻ em lẫn người lớn, đã được
thông báo ở mức liều lên tới 50 g.
Triệu chứng: Buồn
nôn, nôn. Thay đổi về máu thường là nhất thời
và không nặng. Một số người bệnh có những
triệu chứng thần kinh trung ương không đặc
hiệu như nhức đầu, chóng mặt, ngủ
lơ mơ, ngủ lịm và lú lẫn.
Xử trí: Rửa dạ dày trong
vòng 1 giờ hoặc cho dùng than hoạt
Ðiều trị hỗ trợ: Truyền máu, dùng
vitamin B12 giúp cho phòng thiếu máu, có thể điều
trị co giật bằng diazepam hoặc lorazepam.
Tăng thải trừ: Dùng nhiều liều than hoạt
có thể có hiệu quả. Thẩm tách máu có thể loại
được các chất chuyển hóa nhưng không có hiệu
quả với zidovudin và nói chung không phải là cách thường
dùng.
Thông tin qui chế
Thuốc
độc bảng A.