UROKINASE
Tên
chung quốc tế: Urokinase.
Mã ATC: B01A
D04.
Loại
thuốc: Thuốc tan huyết khối.
Dạng
thuốc và hàm lượng
Bột
pha tiêm: 25.000 đvqt, 100.000 đvqt, 300.000 đvqt,
600.000 đvqt.
Bột
để pha dịch truyền động mạch vành hoặc
truyền tĩnh mạch, 250.000 đvqt (với albumin
người 250 mg, manitol 25 mg, và natri clorid 50 mg) (Abbokinase).
Bột
để pha dung dịch, làm thông catête, 5.000
đvqt, 9.000 đvqt (với gelatin, manitol, natri clorid, và natri
dihydro phosphat khan) (Abbokinase open - Cath).
Dược
lý và cơ chế tác dụng
Urokinase
là một protease có hai mạch được phân lập từ
nuôi cấy tế bào thận người. Ngược lại
với các thuốc chống đông ngăn cản lan truyền
cục huyết khối, urokinase gây tan huyết khối.
Urokinase tác động trực tiếp trên hệ tiêu fibrin nội
sinh để chuyển plasminogen thành plasmin là enzym thủy
phân protein. Plasmin phân giải fibrin, fibrinogen, và những
protein trợ đông khác trong huyết tương. Plasminogen
có trong cục huyết khối và cục nghẽn mạch,
do đó hoạt hóa do urokinase diễn ra bên trong và cả trên
bề mặt cục huyết khối và cục nghẽn mạch.
Tác dụng tiêu fibrin của urokinase thường mất
đi trong vòng vài giờ nhưng sự tăng thời gian
thrombin, giảm nồng độ fibrinogen và plasminogen trong
huyết tương và tăng nồng độ các sản
phẩm phân hủy của fibrinogen và fibrin có thể vẫn
tồn tại tới 12 - 24 giờ sau khi ngừng truyền
tĩnh mạch. Mặc dù theo dõi labo là quan trọng để
biết chắc chắn có sự hoạt hóa thoả
đáng hệ tiêu fibrin (ví dụ, thời gian thrombin lớn
hơn hai lần trị số kiểm chứng bình thường,
3 - 4 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp), hình
như không có sự tương quan giữa mức độ
tiêu huyết khối hoặc nguy cơ biến chứng chảy
máu với những kết quả đo tác dụng của
urokinase trên đông máu hoặc trên hệ tiêu fibrin.
Urokinase
cũng gây tác dụng chống đông do nồng độ
cao của những sản phẩm thoái giáng fibrinogen và
fibrin. Trong nghẽn mạch phổi, kết quả chụp
X quang mạch và đo huyết động chứng minh, liệu
pháp tan huyết khối, tác dụng nhanh hơn so với liệu
pháp heparin. Trong huyết khối động mạch vành, phần
lớn người bệnh được truyền động
mạch vành urokinase, trong vòng 6 giờ sau khi xảy ra triệu
chứng, có lưu thông máu trở lại ở mạch bị
huyết khối.
Hiện
nay sự quan tâm đến urokinase giảm đi vì thuốc
này có những bất lợi của cả hai thuốc tan
huyết khối khác hiện có. Giống như streptokinase,
urokinase thiếu tính đặc hiệu đối với
fibrin và do đó dễ gây trạng thái phân giải ở toàn
cơ thể; giống như t - PA (alteplase), urokinase rất
đắt tiền. Prourokinase, là urokinase có một mạch,
có tính chọn lọc đối với cục đông máu
do gắn với fibrin trước khi hoạt hóa.
Dược động học
Urokinase không được hấp thụ
qua đường tiêu hóa. Sau khi truyền tĩnh mạch,
thuốc thanh thải nhanh khỏi tuần hoàn. Trong nghiên cứu
với urokinase có gắn phóng xạ, dưới 25% hoạt
tính phóng xạ tiêm vào ở lại trong máu và phần lớn
hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong gan và bàng quang.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, urokinase có nửa đời huyết
tương 10 - 20 phút và được chuyển hóa chủ
yếu ở gan. Ở người suy giảm chức
năng gan, nửa đời huyết tương có thể
tăng. Một lượng nhỏ urokinase bài tiết qua
nước tiểu và qua mật.
Chỉ
định
Nghẽn
mạch phổi.
Urokinase
được chỉ định cho người lớn
để: làm tiêu cục nghẽn mạch phổi rất lớn,
cấp tính, gây tắc dòng máu tới một thùy hoặc nhiều
phân thùy; làm tiêu cục nghẽn mạch phổi kèm theo huyết
động không ổn định, nghĩa là không duy trì
được huyết áp khi không có biện pháp hỗ trợ.
Xác minh chẩn đoán bằng những biện pháp khách quan
như chụp mạch phổi qua một tĩnh mạch ở
chi trên, hoặc những phương pháp không xâm hại
như chụp cắt lớp phổi.
Huyết
khối động mạch vành.
Urokinase
được chỉ định để làm tiêu cục
huyết khối cấp tính làm tắc động mạch
vành trong nhồi máu cơ tim xuyên thành tiến triển.
Ống
thông (catête) tĩnh mạch bị tắc.
Urokinase
được chỉ định để làm thông ống
thông tĩnh mạch, kể cả ống thông tĩnh mạch
trung tâm, bị tắc do máu đông hoặc fibrin (sợi huyết).
Chống
chỉ định
Mới phẫu thuật trong
vòng 10 ngày, kể cả sinh thiết cơ quan, chọc mạch
máu không ép được, chấn thương nặng, hồi
sức tim phổi.
Chảy
máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng.
Tiền
sử bệnh tăng huyết áp (huyết áp tâm
trương > 110 mm Hg).
Rối
loạn chảy máu hoặc chảy máu đang hoạt động.
Tai biến
mạch máu não trước đây hoặc khối u nội
sọ hoạt động, đặc biệt chảy máu,
và/hoặc phẫu thuật não hoặc cột sống trong
vòng hai tháng.
Phình mạch
tách.
Viêm
màng ngoài tim cấp.
Thận
trọng
Chỉ
những bác sỹ có kinh nghiệm điều trị huyết
khối mới được dùng urokinase, trong những bệnh
viện có điều kiện theo dõi thời gian thrombin và
những thông số lâm sàng và xét nghiệm cần thiết
khác. Phải đánh giá cẩn thận tình trạng lâm sàng
toàn thân và tiền sử bệnh trước khi bắt
đầu liệu pháp urokinase.
Nếu
đã dùng heparin, phải ngừng heparin trước khi bắt
đầu liệu pháp tan huyết khối, trừ khi
heparin được dùng kết hợp với urokinase
để tiêm truyền động mạch vành. Thời
gian thrombin hoặc thời gian thromboplastin hoạt hóa một
phần phải nhỏ hơn hai lần trị số kiểm
chứng bình thường trước khi bắt đầu
liệu pháp tan huyết khối.
Trong
khi truyền urokinase, có thể thực hiện những xét
nghiệm về đông máu và/hoặc đo hoạt tính tiêu
fibrin, nếu muốn. Tuy vậy, kết quả xét nghiệm
không tiên đoán hiệu lực của thuốc hoặc nguy
cơ chảy máu một cách đáng tin cậy. Phải
thường xuyên quan sát đáp ứng lâm sàng, và phải kiểm
tra những dấu hiệu quan trọng như mạch, nhiệt
độ, tần số hô hấp và huyết áp, ít nhất
cứ 4 giờ một lần. Không được đo
huyết áp ở chi dưới để tránh bong cục
huyết khối có thể có ở tĩnh mạch sâu.
Sau khi
truyền tĩnh mạch urokinase, trước khi dùng lại
heparin, thời gian thrombin và thời gian thromboplastin hoạt
hóa một phần phải nhỏ hơn hai lần giới
hạn trên của trị số bình thường. Sau khi
truyền động mạch vành urokinase, phải xác định
những thông số đông máu, và tiếp tục liệu
pháp heparin phù hợp.
Ở
người có rung nhĩ hoặc những bệnh khác có
nguy cơ nghẽn mạch não, liệu pháp urokinase có thể
nguy hiểm do nguy cơ chảy máu ở vùng bị nhồi
máu.
Nguy
cơ do liệu pháp urokinase có thể tăng và phải
được cân nhắc với lợi ích có thể có của
liệu pháp này ở người mới được
đại phẫu thuật (trong vòng 10 ngày), người có
chảy máu đường tiêu hóa nặng, người có
làm sinh thiết cơ quan, sinh đẻ, hoặc trước
đây chọc mạch máu không ép được và người
có nguy cơ cao huyết khối tim trái (ví dụ, hẹp van
hai lá với rung nhĩ), viêm màng trong tim nhiễm khuẩn,
mang thai, bệnh mạch não, bệnh võng mạc chảy máu,
đái tháo đường, hoặc những khiếm khuyết
về cầm máu, kể cả do bệnh gan hoặc thận
nặng. Phải dùng urokinase rất thận trọng trong bất
kỳ bệnh nào mà chảy máu là một nguy cơ đáng kể
hoặc đặc biệt khó giải quyết do vị trí
của nó.
Thời
kỳ mang thai
Cho tới
nay chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ hoặc
có kiểm chứng về việc dùng urokinase ở người
mang thai, do đó chỉ nên dùng urokinase trong thời kỳ
mang thai khi thực sự cần thiết.
Thời
kỳ cho con bú
Vì không
biết urokinase có phân bố trong sữa mẹ hay không, nên
phải dùng thận trọng thuốc này ở người
cho con bú.
Tác
dụng không mong muốn (ADR)
ADR chủ
yếu của tất cả các thuốc tan huyết khối
là chảy máu, do hai nhân tố: tiêu fibrin trong cục huyết
khối sinh lý ở vị trí thương tổn mạch
máu; và trạng thái tiêu fibrin toàn thân do sự tạo plasmin ở
toàn cơ thể, gây tiêu fibrinogen và phá hủy những yếu
tố đông máu khác (đặc biệt những yếu tố
V và VIII).
Tình trạng
cầm máu của người bệnh thay đổi với
liệu pháp urokinase nhiều hơn so với liệu pháp
heparin hoặc các thuốc chống đông thuộc dẫn
chất coumarin.
Thường
gặp, ADR >1/100
Tim mạch:
Giảm huyết áp, loạn nhịp.
Da: Phù
thần kinh mạch.
Huyết
học: Chảy máu ở nơi chấn thương xuyên
da.
Mắt:
Sưng quanh hố mắt.
Hô hấp:
Co thắt phế quản.
Khác: Phản
vệ.
Ít gặp,
ADR <1/1000
Thần
kinh trung ương: Nhức đầu, rét run.
Da: Ban.
Tiêu
hóa: Buồn nôn, nôn.
Huyết
học: Thiếu máu.
Mắt:
Chảy máu mắt.
Hô hấp:
Chảy máu cam.
Khác: Vã
mồ hôi.
Hướng
dẫn cách xử trí ADR
Nếu
chảy máu ở vị trí xâm nhập không nặng, có thể
tiếp tục liệu pháp urokinase và theo dõi chặt chẽ
người bệnh; những biện pháp cục bộ
như băng ép phải được thực hiện
ngay.
Nếu
xảy ra chảy máu tự phát nặng, phải ngừng
truyền urokinase ngay. Có thể dùng dịch truyền
tăng thể tích huyết tương, trừ dextran, để
bồi phụ thiếu hụt thể tích máu; nếu mất
máu nhiều, truyền khối hồng cầu được
dùng hơn là máu toàn bộ. Nếu cần đảo ngược
nhanh tình trạng tiêu fibrin, có thể dùng thuốc chống
tiêu fibrin như acid aminocaproic, mặc dù chưa có tư liệu
chứng minh giá trị lâm sàng của acid aminocaproic trong kiểm
soát chảy máu sau liệu pháp urokinase.
Ðiều
trị triệu chứng thường đủ để
giảm nhẹ trạng thái khó chiụ do sốt gây bởi
urokinase; tuy vậy không được dùng aspirin.
Sự
tiêu nhanh cục huyết khối động mạch vành
đôi khi có thể gây loạn nhịp nhĩ hoặc thất
do tưới máu trở lại, cần phải điều
trị ngay.
Liều
lượng và cách dùng
Cách
dùng:
Ðể
điều trị nghẽn mạch phổi, truyền tĩnh
mạch urokinase qua một máy bơm truyền. Ðể điều
trị huyết khối động mạch vành, truyền
urokinase một cách chọn lọc vào động mạch
vành bị huyết khối qua ống thông (catête) động
mạch vành. Ðể thông ống thông tĩnh mạch bị tắc,
cho urokinase vào trong ống thông.
Liều
lượng:
Nghẽn
mạch phổi:
Ðể
điều trị nghẽn mạch phổi, liều
urokinase thường dùng là 4.400 đvqt/kg, tiêm tĩnh mạch
trong thời gian 10 phút, tiếp theo sau là truyền tĩnh mạch
liên tục 4.400 đvqt/kg/giờ, trong 12 giờ. Nói chung phải
xác định thời gian thrombin 3 - 4 giờ sau khi bắt
đầu liệu pháp để đảm bảo có sự
hoạt hóa đầy đủ (nghĩa là thời gian
thrombin lớn hơn hai lần trị số kiểm chứng
bình thường) của hệ tiêu fibrin.
Vào lúc
cuối của liệu pháp urokinase, cần thực hiện
liệu pháp chống đông bằng truyền tĩnh mạch
liên tục heparin và dùng một thuốc chống đông uống.
Tuy vậy, không được bắt đầu liệu
pháp heparin cho tới khi thời gian thrombin đã giảm tới
mức nhỏ hơn hai lần trị số kiểm chứng
bình thường (thường khoảng 3 - 4 giờ sau khi
ngừng truyền urokinase).
Huyết
khối động mạch vành và nhồi máu cơ tim:
Liệu
pháp tan huyết khối truyền động mạch vành
urokinase nói chung đã được thay thế bởi liệu
pháp truyền tĩnh mạch thí dụ với alteplase hoặc
streptokinase. Nếu dùng truyền động mạch vành
urokinase để điều trị huyết khối gây tắc
động mạch vành cấp, trong nhồi máu cơ tim
xuyên thành tiến triển, phải bắt đầu liệu
pháp trong vòng 6 giờ từ khi xuất hiện các triệu
chứng. Thêm vào việc theo dõi huyết học, phải
theo dõi cẩn thận về loạn nhịp đối với
người được truyền động mạch
vành urokinase để làm tiêu cục huyết khối động
mạch vành.
Trước
khi truyền động mạch vành urokinase, phải tiêm tĩnh
mạch nhanh một liều heparin 2.500 đến 10.000
đơn vị; nếu trước đó đã dùng heparin
phải xem xét để lựa chọn liều. Sau khi
đã tiêm heparin, truyền dung dịch urokinase đã pha vào
động mạch vành bị huyết khối với tốc
độ 6.000 đvqt/phút, trong thời gian tối đa 2
giờ. Ðể xác định đáp ứng với liệu
pháp urokinase, cần chụp mạch nhiều lần, ở
những khoảng cách 15 phút. Phải tiếp tục liệu
pháp urokinase cho tới khi động mạch được
mở thông tối đa, thường 15 - 30 phút sau khi bắt
đầu mở, hoặc cho tới khi đã truyền thuốc
được 2 giờ. Sau khi có được tình trạng
tưới máu trở lại, nên tiếp tục liệu
pháp heparin.
Ống
thông (catête) tĩnh mạch bị tắc:
Ðể
thông ống thông tĩnh mạch bị tắc, tháo ống
truyền tĩnh mạch nối với trục ống
thông một cách vô khuẩn và thay bằng một bơm tiêm
tuberculin chứa đầy dung dịch urokinase 5.000
đvqt/ml. Tiêm chậm và nhẹ nhàng vào ống thông một
lượng dung dịch urokinase bằng thể tích bên trong
của ống thông; sau đó, bỏ bơm tiêm tuberculin ra một
cách vô khuẩn và thay bằng bơm tiêm 5 ml. Sau ít nhất 5
phút, thử hút dung dịch urokinase và cục đông máu còn lại
với bơm tiêm 5ml. Thử hút nhiều lần, cứ 5
phút một lần. Nếu ống thông không thông trong vòng 30
phút, có thể đậy nắp ống thông và để
urokinase ở lại trong ống thông trong 30 - 60 phút trước
khi thử hút lại; trong trường hợp khó thông có thể
cần phải tiêm urokinase lần thứ hai. Khi ống
thông đã thông, hút 4 - 5 mililít máu để đảm bảo
đã lấy đi hết thuốc và cục đông máu còn
lại. Sau đó tưới nhẹ nhàng ống thông với
dung dịch natri clorid 0,9% bằng bơm tiêm 10 ml. Tiếp
theo, bỏ bơm tiêm 10 ml ra, và nối lại ống truyền
tĩnh mạch vào trục ống thông một cách vô khuẩn.
Ðể ngăn ngừa không khí vào ống thông để mở,
người bệnh được hướng dẫn thở
ra và nhịn thở mỗi khi ống thông không được
nối với ống truyền tĩnh mạch hoặc
bơm tiêm. Phải tránh áp lực quá mức khi tiêm urokinase
vào ống thông vì áp lực như vậy có thể gây vỡ
ống thông hoặc đẩy cục đông máu vào tuần
hoàn.
Tương
tác thuốc
Thuốc
chống đông: Không sử dụng đồng
thời urokinase truyền tĩnh mạch và thuốc chống
đông uống hoặc heparin vì có thể làm tăng nguy
cơ chảy máu. Tuy vậy, có thể cần sử dụng
đồng thời heparin trong khi truyền động mạch
vành urokinase: cần theo dõi cẩn thận sự chảy máu
quá mức.
Thuốc
ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu: Không
dùng đồng thời urokinase và thuốc ảnh hưởng
đến chức năng tiểu cầu (ví dụ, aspirin,
dipyridamol, indomethacin, phenylbutazon, sulfinpyrazon), để tránh
tăng nguy cơ chảy máu.
Ðộ
ổn định và bảo quản
Bảo
quản bột urokinase để tiêm ở 2 - 80C,
và bột để pha dung dịch ở dưới 250C.
Tránh không để bột để pha dung dịch đóng
băng.
Sau khi
pha với nước vô khuẩn để tiêm, dung dịch
urokinase phải dùng ngay và phần dung dịch không dùng phải
loại bỏ.
Quá
liều và xử trí
Những
triệu chứng quá liều gồm chảy máu cam, chảy
máu lợi, khối tụ máu, bầm máu tự phát, rỉ
máu ở nơi đặt ống thông.
Trong
trường hợp quá liều, phải ngừng truyền
urokinase, và điều trị chảy máu với những chế
phẩm máu, chúng chứa các yếu tố đông máu.
Thông
tin qui chế
Thuốc
độc bảng B.