LAMIVUDIN

 

Tên chung quốc tế: Lamivudine.

Mã ATC: J05A F05.

Loại thuốc: Thuốc kháng retrovirus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lamivudin, uống: Dung dịch 10 mg/ml. Viên bao phim 150 mg.

Lamivudin kết hợp, uống: Viên bao phim chứa 150 mg lamivudin và 300 mg zidovudin.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Lamivudin là 1 thuốc tổng hợp kháng retrovirus, thuộc nhóm dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược của virus. Ðể có tác dụng lamivudin phải được enzym tế bào phosphoryl hóa và biến đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa 5 - triphosphat. Chất chuyển hóa này có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphat là cơ chất tự nhiên cho enzym phiên mã ngược. Thuốc có hoạt tính cạnh tranh với deoxycytidin triphosphat tự nhiên để hợp nhất vào DNA của virus bởi enzym phiên mã ngược, gây kết thúc sớm tổng hợp DNA của virus. Lamivudin có độc tính rất thấp đối với tế bào.

Lamivudin có hoạt tính kìm virus HIV typ 1 và 2 (HIV - 1, HIV - 2), và cũng có tác dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính. Tuy được dung nạp tốt, nhưng không được dùng lamivudin đơn độc, vì dễ sinh kháng thuốc. Sự kháng này do đột biến về enzym phiên mã ngược, làm giảm tính nhạy cảm hơn 100 lần và làm mất tác dụng kháng virus trên người bệnh. Liệu pháp phối hợp lamivudin và zidovudin ở người bệnh chưa được điều trị trước đây, làm giảm khoảng 10 lần mật độ virus trong huyết tương, tác dụng kéo dài hơn 1 năm, mặc dù có sự đột biến của enzym phiên mã ngược.

Cách dùng thuốc kháng retrovirus: Trong liệu pháp kháng retrovirus, thuốc chọn lọc là những thuốc tương tự nucleosid. Hiện nay chưa biết rõ lúc nào là thời điểm tốt nhất để bắt đầu điều trị với thuốc kháng retrovirus. Liệu pháp kháng retrovirus cũng làm tăng thời gian sống sót ở người bệnh có số lượng tế bào CD4 dưới 500 trong 1 mm³. Liệu pháp này cũng có thể dùng cho những người bệnh có mật độ HIV trên 30.000/ml huyết tương, không phụ thuộc vào số lượng tế bào CD4, vì mật độ HIV là một yếu tố tiên lượng sự tiến triển của bệnh. Mật độ virus cao hơn dẫn đến giảm tế bào CD4 nhanh hơn. Mục tiêu điều trị là đạt mật độ HIV ở mức không thể phát hiện được. Liệu pháp chuẩn hiện nay gồm 2 thuốc tương tự nucleosid kháng retrovirus, cùng với một thuốc ức chế protease. Sự tuân thủ điều trị có tính quyết định cho hiệu lực duy trì của thuốc.

Người bệnh điều trị không có kết quả (tăng gấp 3 lần mật độ virus, hoặc giảm số lượng tế bào CD4, hoặc tiến triển thành bệnh AIDS) phải chuyển sang dùng một kết hợp thuốc kháng retrovirus khác. Phải lựa chọn kết hợp thuốc mới sao cho nguy cơ kháng chéo với những thuốc đã dùng là tối thiểu. Khi liệu pháp cũ không có tác dụng cần cho thêm thuốc mới, nguyên tắc là cho thêm không chỉ một thuốc, mà kết hợp 2 thuốc mới.

Xem xét nguy cơ của tương tác thuốc khi điều trị với các thuốc kháng retrovirus.

Dược động học

Sau khi uống, lamivudin hấp thu nhanh với sinh khả dụng khoảng 80%. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố là 1,3 ± 0,4 lít/kg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp (< 36%). 5 - 6% thuốc được chuyển hóa thành chất trans - sulfoxyd. Nửa đời thải trừ trong huyết tương trung bình là 2,5 giờ và khoảng 70% của liều được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu. Nửa đời của lamivudin triphosphat trong tế bào kéo dài, trung bình trên 10 giờ trong tế bào lympho ở máu ngoại biên. Ðộ thanh thải toàn bộ là 0,37 ± 0,05 lít/giờ/kg.

Chỉ định

Nhiễm virus HIV phải dùng kết hợp với ít nhất một thuốc dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược khác, thường kết hợp với zidovudin hoặc stavudin.

Chống chỉ định

Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh thận nặng.

Thận trọng

ở trẻ em có tiền sử viêm tụy hoặc có yếu tố nguy cơ phát triển viêm tụy, khi dùng kết hợp lamivudin và zidovudin phải theo dõi chặt chẽ. Khi có những dấu hiệu lâm sàng, hoặc kết quả xét nghiệm khác thường nghi là viêm tụy, cần phải ngừng thuốc ngay. Chỉ dẫn cho người thân hoặc người trông nom trẻ em nhiễm HIV về những dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy. ở người bị suy chức năng thận, trẻ dưới 12 tuổi và thiếu niên cân nặng dưới 50 kg, không dùng chế phẩm kết hợp cố định chứa lamivudin và zidovudin, vì không thể hiệu chỉnh riêng từng thuốc.

Báo cho người bệnh biết là lamivudin không chữa khỏi nhiễm HIV, họ vẫn tiếp tục mang bệnh do nhiễm HIV, kể cả nhiễm khuẩn cơ hội. Người bệnh vẫn phải được theo dõi và chăm sóc liên tục. Chỉ dẫn cho người bệnh biết là lamivudin không làm giảm nguy cơ lây truyền HIV, và họ phải dùng bao cao su để bảo vệ bạn tình.

Thời kỳ mang thai

Có thể dùng lamivudin cho người mang thai, đặc biệt khi có cơ may bảo vệ khỏi lây nhiễm sang thai nhi. Trường hợp dùng lamivudin kết hợp uống (viên lamivudin và zidovudin), tránh dùng cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Mặc dù không biết lamivudin có bài tiết trong sữa người hay không, có khả năng xảy ra những tác dụng không mong muốn do lamivudin ở trẻ nhỏ bú sữa. Cũng có nguy cơ cao lây nhiễm HIV do bú sữa. Chỉ dẫn cho người mẹ bị nhiễm HIV không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh trung ương: Nhức đầu, mất ngủ, khó chịu, mệt mỏi, đau, chóng mặt, trầm cảm, sốt, rét run.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tăng amylase.

Thần kinh - cơ và xương: Bệnh dây thần kinh ngoại biên, dị cảm, đau cơ, đau khớp.

Hô hấp: Dấu hiệu và triệu chứng ở mũi, ho.

Da: Ban.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu.

Gan: Tăng AST, ALT.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Huyết học: Giảm tiểu cầu.

Gan: Tăng bilirubin huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải ngừng lamivudin ngay nếu có những dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có thể xảy ra viêm tụy.

Liều lượng và cách dùng

Bao giờ cũng phải dùng lamivudin kết hợp với ít nhất một thuốc kháng retrovirus, thường kết hợp với zidovudin hoặc stavudin.

Cách dùng: Lamivudin và chế phẩm kết hợp cố định chứa lamivudin và zidovudin được dùng uống, không cần lưu ý đến các bữa ăn, Với người bệnh điều trị bằng thuốc kháng retrovirus, phải đánh giá liên tục độc tính và tiến triển của bệnh, và thực hiện những thay đổi trong cách dùng thuốc khi có chỉ định.Thời gian có hiệu quả của một kết hợp thuốc kháng retrovirus có thể bị hạn chế, và cần phải xác định, định kỳ đều đặn, mức RNA của HIV - 1 và số lượng tế bào TCD4⁺, để xác định nguy cơ tiến triển của bệnh và để quyết định thay đổi chế độ dùng thuốc kháng retrovirus nếu cần. Duy trì liều lượng tối ưu có tính quyết định để tránh hoạt tính kháng retrovirus dưới mức tối ưu.

Liều lượng: Liều lượng thuốc kháng retrovirus dựa trên thể trọng và tuổi của người bệnh.

Người lớn và thiếu niên 16 tuổi trở lên: 150 mg lamivudin và 300 mg zidovudin cách 12 giờ một lần cho người cân nặng 50 kg trở lên, 2 mg lamivudin/kg thể trọng và 4 mg zidovudin/kg thể trọng, cách 12 giờ một lần cho người cân nặng dưới 50 kg.

Thiếu niên 12 đến 16 tuổi: 150 mg lamivudin và 300 mg zidovudin cách 12 giờ một lần cho người cân nặng 50 kg trở lên; không có tư liệu đầy đủ để chỉ dẫn liều dùng cho thiếu niên dưới 50 kg thể trọng.

Trẻ em từ 3 tháng đến 12 tuổi: 4 mg lamivudin/kg, cách 12 giờ một lần, tối đa tới liều 300 mg lamivudin mỗi ngày.

Liều lượng cho người suy giảm chức năng thận: Phải giảm liều ở người bệnh 16 tuổi trở lên có độ thanh thải creatinin giảm. Ảnh hưởng của suy thận trên thải trừ lamivudin ở trẻ em và thiếu niên dưới 16 tuổi chưa được biết rõ, nên hiện nay không có chỉ dẫn về liều cho người bệnh ở nhóm tuổi này có độ thanh thải creatinin giảm.

Bảng điều chỉnh liều dùng theo độ thanh thải creatinin

Tương tác thuốc

Nồng độ zidovudin trong huyết tương tăng lên đáng kể (khoảng 39%) khi dùng kết hợp với lamivudin.

Trimethoprim/sulfamethoxazol làm tăng sinh khả dụng của lamivudin (44%) thể hiện qua trị số đo diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC), và làm giảm độ thanh thải qua thận (30%).

Mặc dù AUC không bị ảnh hưởng nhiều, sự hấp thu lamivudin bị chậm lại và nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn 40% khi cho người bệnh uống thuốc lúc no so với khi uống thuốc lúc đói.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản viên nén lamivudin ở 2 - 30^oC trong lọ đậy kín, và dung dịch lamivudin uống ở 2 - 25^oC trong lọ đậy kín. Viên lamivudin kết hợp uống (lamivudin, zidovudin), tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Có rất ít thông tin về quá liều, mặc dù khi quá liều, không thấy có dấu hiệu lâm sàng hoặc triệu chứng, mặt khác xét nghiệm máu vẫn bình thường. Không có thuốc giải độc. Không biết rõ lamivudin có bị loại trừ bằng thẩm tách màng bụng hoặc thẩm tách máu hay không.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.

Thành phẩm giảm độc: Thuốc viên có hàm lượng tối đa là 100 mg, dung dịch uống có nồng độ tối đa là 0,1%.