HEPARIN
Tên chung quốc tế: Heparin.
Mã ATC: B01A B01, C05B A03, S01X A14.
Loại thuốc: Chống
đông máu.
Dạng thuốc và hàm
lượng
Các muối thường dùng là heparin calci, heparin natri,
heparin magnesi và heparin natri trong dextrose hoặc trong natri clorid.
Một số dung dịch có thêm chất bảo quản là
alcol benzylic hoặc clorobutanol. Liều biểu thị bằng
đơn vị hoạt lực heparin xác định bằng
phương pháp định lượng sinh vật dùng chất
đối chiếu quốc tế dựa vào số
đơn vị hoạt tính heparin trong 1 miligam.
Ống tiêm lọ 1 ml, 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml và 30 ml
hàm lượng 10, 100, 1000, 2500, 5000, 7500, 10000, 15000, 25000 và
40000 IU trong 1 ml.
Dược lý và cơ chế
tác dụng
Heparin nội sinh bình thường gắn với
protein, là chất chống đông máu có tính acid mạnh. Thuốc
có tác dụng chống đông máu cả trong và ngoài cơ thể
thông qua tác dụng lên antithrombin III (kháng thrombin). Chất này
có trong huyết tương, làm mất hiệu lực của
thrombin và các yếu tố đông máu đã hoạt hóa IXa,
Xa, XIa, XIIa. Heparin tạo phức với antithrombin III làm thay
đổi cấu trúc phân tử antithrombin III (làm cho dễ
kết hợp với thrombin). Phức này thúc đẩy
nhanh phản ứng antithrombin III - thrombin (và cả các yếu
tố kể trên). Kết quả là các yếu tố
đông máu trên bị mất tác dụng, do đó sự chuyển
fibrinogen thành fibrin và prothrombin thành thrombin không được
thực hiện. Các tác dụng này ngăn chặn cục
huyết khối đã hình thành lan rộng. Ðể chống
đông máu, heparin đòi hỏi phải có đủ mức
antithrombin III trong huyết thanh. Thiếu hụt yếu tố
đông máu như trong bệnh gan, đông máu rải rác nội
mạch, có thể cản trở tác dụng chống
đông máu của heparin. Heparin không có hoạt tính tiêu fibrin.
Dược động học
Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải
tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm
dưới da. Heparin liên kết rộng rãi với lipoprotein
huyết tương, không qua nhau thai và sữa mẹ. Tác dụng
chống đông máu đạt mức tối đa sau vài
phút tiêm tĩnh mạch, sau 2 - 3 giờ tiêm truyền tĩnh
mạch chậm và sau 2 - 4 giờ tiêm dưới da. Nửa
đời sinh học thường từ 1 - 2 giờ, tuy
nhiên có sự khác nhau giữa các cá thể, tăng theo liều
dùng và phụ thuộc vào chức năng gan thận. Nếu
suy giảm chức năng gan, thận thì nửa đời
của thuốc kéo dài hơn, ngược lại nếu
nghẽn mạch phổi thì nửa đời của thuốc
sẽ rút ngắn lại. Heparin thải trừ chủ yếu
qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa,
nhưng nếu dùng liều cao thì có tới 50% thuốc
được thải trừ nguyên dạng.
Chỉ định
Phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu; Phòng và điều trị huyết khối nghẽn mạch
phổi; Chế độ trị liệu liều thấp
để phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn
mạch phổi sau đại phẫu thuật ở
người bệnh có nguy cơ cao, thí dụ có tiền sử
huyết khối nghẽn mạch và người bệnh cần
bất động thời gian dài sau phẫu thuật, nhất
là người tuổi từ 40 trở lên; điều trị
hỗ trợ trong nhồi máu cơ tim cấp để giảm
nguy cơ biến chứng huyết khối nghẽn mạch,
đặc biệt ở người bệnh có nguy cơ
cao thí dụ bị sốc, suy tim sung huyết, loạn nhịp
kéo dài (nhất là rung nhĩ), có nhồi máu cơ tim trước
đó; Ðiều trị huyết khối nghẽn động
mạch; Phòng huyết khối ở phụ nữ mang thai
có khả năng dễ bị huyết khối; Ngoài ra
heparin còn dùng làm chất chống đông máu trong truyền
máu, tuần hoàn ngoài cơ thể khi phẫu thuật, thận
nhân tạo và bảo quản máu xét nghiệm.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với heparin.
Có vết loét dễ chảy máu, loét dạ dày và u ác
tính.
Dọa sẩy thai, trừ khi có kèm theo đông máu nội
mạch.
Bị rối loạn đông máu nặng, viêm màng
trong tim nhiễm khuẩn, chọc dò tủy sống hoặc
quanh màng cứng và phong bế giao cảm.
Các tổn thương, chấn thương và phẫu
thuật ở thần kinh trung ương, ở mắt và ở
tai (tuy nhiên liều thấp để dự phòng huyết
khối thì vẫn dùng).
Giảm tiểu cầu nặng ở các người
bệnh không có điều kiện làm đều đặn
các xét nghiệm về đông máu (thời gian đông máu, thời
gian cephalin) khi dùng heparin liều đầy đủ.
Thận trọng
Giảm tiểu cầu, suy gan, thận nặng và thận
trọng đặc biệt với người cao tuổi
(nữ trên 60 tuổi).
Dùng liều cao cho người bệnh
mới có phẫu thuật.
Phối hợp với các thuốc có ảnh hưởng
tới chức năng đông máu và/hoặc chức năng
tiểu cầu như các salicylat vì tăng nguy cơ chảy
máu.
Người bệnh có tiền sử dị ứng
đặc biệt người bị dị ứng với
các protein động vật vì họ rất có thể sẽ
bị dị ứng với thuốc này.
Hội chứng cục máu trắng: Trong khi dùng
heparin, có thể xuất hiện huyết khối mới
kèm giảm tiểu cầu thì phải ngừng thuốc
ngay.
Thời kỳ mang thai
Heparin không qua nhau thai và có thể dùng làm thuốc chống
đông máu trong thời kỳ này vì không ảnh hưởng
đến cơ chế đông máu của thai. Tuy vậy, cần
thận trọng khi dùng heparin trong 3 tháng cuối của thai
kỳ và trong thời kỳ sau khi đẻ do tăng nguy
cơ xuất huyết của mẹ.
Thời kỳ cho con bú
Heparin không phân bố vào sữa mẹ nên không nguy hiểm
cho trẻ bú mẹ, nhưng có một số hiếm báo cáo
gây loãng xương nhanh (trong vòng 2 - 4 tuần) hoặc xẹp
đốt sống ở các bà mẹ dùng heparin trong thời
kỳ này.
Tác dụng không mong muốn
(ADR)
Xấp xỉ 10% người bệnh dùng heparin có
ADR. Các rủi ro tăng theo liều dùng và thời gian dùng
thuốc. Biến chứng nặng nhất là chảy máu:
Chiếm 1 - 5% số người bệnh điều trị
nội khoa huyết khối tĩnh mạch ở sâu và nghẽn
mạch phổi, 20% số người bệnh điều
trị trong phẫu thuật. Nếu dùng heparin dự phòng
huyết khối trong phẫu thuật thì chảy máu chiếm
tới 6%. Nguy cơ loãng xương cũng tăng lên nếu
điều trị kéo dài trên 2 tháng. Giảm tiểu cầu
do heparin qua cơ chế miễn dịch kết hợp với
huyết khối động mạch là một biến chứng
có tỉ lệ dưới 1% (hội chứng cục máu trắng).
Giảm tiểu cầu nhẹ thường không có ý nghĩa
lâm sàng.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Chảy máu, xuất huyết đặc biệt
là xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu.
Gan: Tăng transaminase nhất thời.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Không thấy.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Toàn thân: Dị ứng và choáng phản vệ bao gồm:
Thay đổi màu sắc da mặt, ban da, ngứa, thở
nhanh không đều, phù nề mi mắt hoặc quanh mắt,
hạ huyết áp và trụy tim mạch.
Nội tiết: Ức chế aldosteron, gây loãng
xương.
Da: Rụng tóc nhất thời, mày đay.
Tiêm bắp: Tụ máu trong cơ.
Hướng dẫn cách xử
trí ADR
Nếu xuất huyết nhẹ thì chỉ cần ngừng
heparin là hết, còn nếu chảy máu nặng thì phải
tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat thì mới giảm
được tác dụng phụ này.
Nếu thấy giảm tiểu cầu nhẹ vào
ngày điều trị thứ 2 - 4, có thể đỡ khi
tiếp tục điều trị. Nếu tiểu cầu
giảm nhiều, nhất là có kèm theo huyết khối mới
hoặc xuất huyết thì phải ngừng heparin ngay. Giảm
tiểu cầu nặng thường xảy ra vào ngày điều
trị thứ 8.
Liều lượng và
cách dùng
Cách dùng:
Thuốc để tiêm tĩnh mạch (tiêm gián đoạn
hoặc nhỏ giọt liên tục), hoặc để tiêm
dưới da sâu (trong lớp mỡ). Phải kiểm tra
thuốc bằng mắt trước khi dùng.
Liều lượng heparin phải được
điều chỉnh theo kết quả test đông máu
(như: Thời gian cephalin-kaolin (APTT), hay thời gian Howell).
Khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn: Xét nghiệm
thời gian đông máu phải làm trước mỗi lần
tiêm trong giai đoạn đầu điều trị.
Khi tiêm nhỏ giọt liên tục, xét nghiệm thời
gian đông máu phải được xác định 4 giờ/1
lần trong giai đoạn đầu điều trị.
Nếu tiêm dưới da sâu, xét nghiệm thời
gian đông máu làm 4 - 6 giờ sau khi tiêm.
Phải duy trì thời gian cephalin - kaolin gấp 1,5
đến 2 lần bình thường hoặc thời gian
Howell gấp khoảng 2,5 đến 3 lần trị số
đầu tiên.
Ðịnh kỳ đếm tiểu cầu, hematocrit và
tìm máu trong phân trong suốt thời gian điều trị
heparin.
Heparin có nhiều loại, muối calci hoặc muối
natri, tác dụng không khác nhau.
Liều biểu thị theo đơn vị quốc
tế hoặc đơn vị USP. Ðơn vị USP và
đơn vị quốc tế (IU) tuy không thực sự
tương đương nhưng về cơ bản liều
dùng giống nhau.
Chuyển sang thuốc uống chống đông máu (loại coumarin hoặc tương tự):
Phải làm xét nghiệm thời gian prothrombin khoảng
5 giờ sau mũi tiêm tĩnh mạch cuối cùng hoặc
24 giờ sau liều tiêm dưới da cuối cùng. Nếu
tiêm tĩnh mạch nhỏ giọt, có thể làm xét nghiệm
thời gian prothrombin bất cứ lúc nào. Ðể bảo
đảm chống đông máu liên tục, nên tiếp tục
điều trị heparin với liều đầy đủ
trong vài ngày sau khi thời gian prothrombin đã đạt
được mức điều trị.
Liều lượng
Người lớn
Phòng huyết khối tắc tĩnh mạch sau hậu
phẫu:
Dùng 5000 đvqt tiêm dưới da 2 giờ trước
khi phẫu thuật, sau đó 5000 đvqt, 2 - 3 lần trong
24 giờ cho tới khi người bệnh đi lại
được, ít nhất 7 ngày sau phẫu thuật. Ðối
với phẫu thuật chỉnh hình lớn, hoặc bệnh
khác có nguy cơ cao: 3500 đvqt cách nhau 8 giờ/1 lần,
điều chỉnh liều nếu cần để giữ
thời gian cephalin - kaolin ở mức cao của trị số
bình thường (gấp 1,5 đến 2,5 lần số liệu
bình thường).
Ðiều trị huyết khối tắc tĩnh mạch
ở sâu:
Tiêm tĩnh mạch đầu tiên 5000 đvqt/liều
tiêm tĩnh mạch, sau đó 30000 - 35000 đvqt trong 24 giờ
nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục, hoặc truyền
nhỏ giọt liên tục 1000 - 2000 đvqt mỗi giờ
hoặc tiêm dưới da 15000 đvqt, cách 12 giờ/lần,
liều được điều chỉnh để duy
trì thời gian cephalin hoạt hóa ở mức gấp 1,5 -
2,5 lần mức bình thường. Hoặc tiêm dưới
da sâu 25000 đvqt, cách nhau 12 giờ/1 lần trong 2 ngày, sau
đó 12500 đvqt cách nhau 12 giờ/1 lần trong 3 ngày, và sau
đó 12500 đvqt mỗi ngày 1 lần trong 2 ngày. Người
bệnh có thể trọng trên 85 kg có thể phải cần
đến 25000 đvqt cách nhau 12 giờ/1 lần trong 4 ngày
(không phải 2 ngày).
Hoặc tiêm truyền liên tục 50 - 100 đvqt/kg ban
đầu, sau đó 15 - 25 đvqt/kg/giờ; hoặc 5000
đvqt ban đầu sau đó 1000 đvqt/giờ. Thời
gian điều trị viêm tắc tĩnh mạch hoặc
nghẽn mạch phổi từ 7 - 10 ngày, tiếp theo chống
đông bằng đường uống (nên bắt đầu
trong vòng 24 giờ đầu liệu pháp heparin).
Trẻ em
Liều nạp đầu tiên: 50 - 75 đvqt/kg thể
trọng, tiêm tĩnh mạch 1 lần.
Duy trì:
Nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục: Trẻ
dưới 1 tuổi: 28 đvqt/kg thể trọng/giờ;
trẻ trên 1 tuổi: 20 đvqt/kg thể trọng/giờ.
Tiêm tĩnh mạch gián đoạn: 100 đvqt/kg thể
trọng/liều cách 4 giờ 1 lần. Ðiều chỉnh liều
để duy trì thời gian cephalin - kaolin hoặc thời
gian Howell gấp 1,5 - 2,5 lần thời gian bình thường.
Tiếp tục điều trị thêm 48 giờ sau
khi bệnh ổn định. Ðợt điều trị thường
là 5 - 7 ngày.
Truyền máu: Ðể chống đông máu
cho 400 - 600 đvqt heparin trong 100 ml máu toàn phần.
Lấy mẫu xét nghiệm: Thêm 70 - 150 đvqt heparin natri vào 100 ml máu làm xét nghiệm
để đề phòng đông máu.
Tương tác thuốc
Nên tránh phối hợp heparin với các thuốc có ảnh
hưởng đến kết tập tiểu cầu
như aspirin, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamol,
hydroxycloroquin... có thể gây chảy máu. Nếu bắt buộc
phải dùng, cần theo dõi lâm sàng và xét nghiệm chặt chẽ.
Heparin có thể kéo dài thời gian prothrombin. Vì vậy
khi dùng heparin cùng với các thuốc chống đông máu
như coumarin hoặc warfarin, phải chờ ít nhất 5 giờ
sau khi tiêm tĩnh mạch liều cuối cùng hoặc 24 giờ
sau liều tiêm dưới da cuối cùng thì máu lấy để
xét nghiệm thời gian prothrombin mới có giá trị.
Digitalis, tetracyclin, các kháng histamin, nicotin, rượu,
các penicilin và cephalosporin, diazepam, propranolol, quinidin, verapamin có
thể làm giảm một phần tác dụng chống
đông máu của heparin. Vì vậy, có thể phải điều
chỉnh liều lượng heparin trong và sau khi phối hợp
thuốc.
Thận trọng khi dùng corticoid kèm với heparin do
tăng nguy cơ chảy máu. Việc phối hợp phải
xác đáng và được theo dõi chặt chẽ.
Ðộ ổn định
và bảo quản
Không được dùng dung dịch heparin khi đã vẩn
đục hoặc chuyển màu. Một số nghiên cứu
cho thấy heparin bị giảm hoạt tính khi pha loãng với
dextrose 5% và không dùng dung dịch này trong vòng 24 giờ, hoặc
khi đựng các dung dịch heparin pha loãng với bất cứ
dung môi nào trong lọ thủy tinh.
Bảo quản ở nhiệt độ dưới
400C, tốt nhất là từ 15 - 300C và tránh
để đông lạnh.
Tương kỵ
Heparin có tính acid mạnh, tương kỵ với
nhiều dung dịch chứa đệm phosphat, natri carbonat,
hoặc natri oxalat. Vì vậy không được trộn lẫn
heparin hoặc tiêm vào tĩnh mạch cùng với các thuốc
khác trừ khi biết rõ chúng tương hợp với
nhau.
Heparin cũng bị mất hoạt tính trong chạy
thận nhân tạo vì các ion calci, magnesi, acetat có trong dịch
thẩm tách.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng:
Chủ yếu là chảy máu, cháy máu cam, có máu trong
nước tiểu, phân đen là dấu hiệu đầu
tiên chảy máu. Dễ bầm tím, hoặc đốm xuất
huyết có thể thấy trước chảy máu rõ ràng.
Xử trí:
Nếu quá liều nhẹ thì chỉ cần ngừng
dùng heparin. Nếu nặng thì phải dùng protamin sulfat để
trung hòa heparin. Cứ 1 mg protamin sulfat thì trung hòa được
xấp xỉ 80 đvqt heparin phổi bò hoặc 100 đvqt
heparin ruột lợn. Thường dùng protamin tiêm chậm
vào tĩnh mạch với liều không quá 50 mg trong 10 - 15
phút (cần xem chuyên luận protamin sulfat để biết
thêm chi tiết).
Với các trường hợp chảy máu nặng
thì phải truyền máu toàn phần hoặc huyết
tương. Như vậy có thể pha loãng nhưng không
trung hòa được tác dụng của heparin.
Thông tin qui chế
Heparin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt
Nam ban hành lần thứ tư năm 1999.
Thuốc độc bảng B.