DALTEPARIN
Tên
chung quốc tế: Dalteparin.
Mã ATC: B01A
B04.
Loại
thuốc: Thuốc chống đông; heparin trọng
lượng phân tử thấp.
Dạng
thuốc và hàm lượng
Thuốc tiêm Fragmine chứa
natri dalteparin là một heparin có trọng lượng phân tử
thấp, vô khuẩn. Mỗi bơm tiêm chứa 2.500 (16 mg
natri dalteparin) hoặc 5.000 (32 mg natri dalteparin) đơn vị
quốc tế kháng yếu tố Xa (đvqt) trong 0,2 ml để
tiêm dưới da.
Dược
lý và cơ chế tác dụng
Dalteparin
là một heparin giải trùng hợp, được chế
tạo bằng cách giáng vị heparin không phân đoạn có
nguồn gốc từ niêm mạc ruột lợn, bằng
acid nitrơ.
Dalteparin
có tác dụng kháng huyết khối bằng cách tăng ức
chế yếu tố Xa và thrombin bởi antithrombin. Dalteparin
tăng ức chế ưu tiên yếu tố đông máu Xa,
trong khi chỉ ảnh hưởng ít đến thời
gian đông máu.
Dalteparin
(tiêm dưới da mỗi ngày 2.500 đơn vị) ít nhất
cũng có hiệu quả bằng heparin không phân đoạn
(tiêm dưới da mỗi ngày 2 lần, mỗi lần 5.000
đơn vị) trong dự phòng huyết khối nghẽn
mạch ở người bệnh phải phẫu thuật
bụng có nhiều nguy cơ.
Hiệu
quả của dalteparin dường như phụ thuộc
vào liều lượng.
Dược
động học
Nồng
độ đỉnh trung bình của hoạt tính kháng yếu
tố Xa trong huyết tương sau khi tiêm dưới da
liều duy nhất 2500 và 5000 đvqt là 0,19 ± 0,04 và 0,41 ± 0,07
IU/ml tương ứng và đạt được sau khoảng
4 giờ. Khả dụng sinh học tuyệt đối,
đo bằng hoạt tính kháng yếu tố Xa là 87 ± 6%. Hoạt
tính đỉnh của kháng yếu tố Xa tăng theo tuyến
tính nhiều hay ít cùng với liều trên cùng phạm vi liều
lượng. Không có tích lũy đáng kể hoạt tính
kháng yếu tố Xa khi tiêm dưới da liều 100
đvqt/kg ngày 2 lần, cho tới 7 ngày.
Thể
tích phân bố đối với hoạt tính kháng yếu tố
Xa của dalteparin là 40 - 60 ml/kg. Ðộ thanh thải trung bình
trong huyết tương của hoạt tính kháng yếu tố
Xa của dalteparin ở người bình thường tự
nguyện sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 30 và
120 đvqt hoạt tính kháng yếu tố Xưa/kg là 24,6 ±
5,4 và 15,6 ± 2,4 ml/giờ/kg tương ứng. Nửa đời
trung bình tương ứng là 1,47 ± 0,3 và 2,5 ± 0,3 giờ.
Sau khi
tiêm tĩnh mạch liều 40 và 60 đvqt/kg, nửa đời
thải trừ cuối cùng trung bình tương ứng là
2,1 ± 0,3 và 2,3 ± 0,4 giờ. Nửa đời dài hơn rõ rệt
(3 đến 5 giờ) sau khi tiêm dưới da, có thể do
hấp thu chậm. So sánh với heparin không phân đoạn,
dalteparin có khả dụng sinh học lớn hơn sau khi
tiêm dưới da và có nửa đời dài hơn, nên cho
phép tiêm ít lần hơn.
Ở
người suy thận mạn cần phải lọc máu, nửa
đời thải trừ cuối cùng trung bình của hoạt
tính kháng yếu tố Xa dài hơn nhiều so với ở
người tự nguyện khỏe mạnh, do đó có thể
có tích lũy nhiều hơn ở người bệnh này.
Chỉ
định
Dalteparin
được dùng để dự phòng huyết khối tĩnh
mạch sâu sau phẫu thuật có thể dẫn đến
nghẽn mạch phổi, ở người bệnh phải
phẫu thuật bụng có nguy cơ biến chứng huyết
khối nghẽn mạch. Những người bệnh có
nguy cơ biến chứng huyết khối nghẽn mạch
bao gồm người trên 40 tuổi, người béo phì,
người phải phẫu thuật cần gây mê trong thời
gian hơn 30 phút, và người có thêm những yếu tố
gây nguy cơ như có bệnh ác tính, hoặc tiền sử
về huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc nghẽn
mạch phổi. Những yếu tố khác gây nguy cơ gồm
bất động kéo dài hoặc bại liệt, giãn tĩnh
mạch, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, gãy
xương chậu, háng, hoặc chi dưới, và có thể
cả liệu pháp estrogen liều cao. Ngoài ra, những thay đổi
bẩm sinh hoặc mắc phải về cơ chế cầm
máu ví dụ trạng thái tăng đông máu (làm cho những
người bệnh này dễ bị huyết khối nghẽn
mạch) trở nên nghiêm trọng hơn khi phẫu thuật.
Chống
chỉ định
Người
bệnh quá mẫn với dalteparin, hoặc với heparin và những heparin có
trọng lượng phân tử thấp khác, hoặc những
chế phẩm từ lợn.
Bệnh
mạch não hoặc đang có chảy máu khác, phình mạch
não.
Giảm
tiểu cầu kết hợp với thử nghiệm in
vitro dương tính về kháng thể kháng tiểu cầu
với sự có mặt của thuốc.
Tăng
huyết áp nặng không được kiểm soát.
Chống
chỉ định dùng đồng thời heparin có trọng
lượng phân tử thấp và kỹ thuật gây tê vào trục
não tủy (tủy sống/ngoài màng cứng), hoặc thủ
thuật chọc tủy sống (vì nguy cơ khối tụ
máu và thương tổn thần kinh, liệt lâu dài hoặc
vĩnh viễn).
Thận
trọng
Phải
loại trừ khả năng rối loạn chảy máu tiềm
ẩn trước khi bắt đầu liệu pháp
dalteparin. Phải sử dụng dalteparin hết sức thận
trọng ở người bệnh có nguy cơ cao về chảy
máu, người bệnh mới sinh đẻ, hoặc giảm
tiểu cầu, khuyết tật tiểu cầu, hoặc
có tiền sử giảm tiểu cầu do heparin, viêm hoặc
tràn dịch màng ngoài tim, viêm nhiễm khuẩn màng trong tim, rối
loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải, loét
đang hoạt động và bệnh loạn tái tạo mạch
dạ dày - ruột, đột quỵ chảy máu, hoặc
mới phẫu thuật não, cột sống, hoặc mắt,
bệnh võng mạc đái tháo đường, suy giảm
chức năng gan hoặc thận, mới chọc tủy
sống thắt lưng, viêm mạch, dùng đồng thời
với aspirin.
Giảm
bất thường hematocrit hoặc huyết áp có thể
cho biết có chảy máu và phải nhanh chóng đánh giá để
xác định nơi chảy máu.
Phải
theo dõi thường xuyên người bệnh dùng heparin có trọng
lượng phân tử thấp về những dấu hiệu
và triệu chứng tổn thương thần kinh khi gây
tê trục thần kinh (gây tê tủy sống/ngoài màng cứng)
hoặc khi chọc tủy sống.
Vì nguy
cơ chảy máu tăng, phải dùng cẩn thận
dalteparin ở người bệnh đang được
điều trị với thuốc uống chống
đông và/hoặc thuốc ức chế kết tập tiểu
cầu.
Tăng
SGOT và SGPT gấp 3 lần giới hạn trên mức bình
thường mà không kèm theo triệu chứng tương ứng
ở 1,7 và 4,3% người bệnh đang điều trị
bằng dalteparin. Sự tăng transaminase rõ rệt này cũng
thấy ở người bệnh điều trị bằng
heparin và các heparin có trọng lượng phân tử thấp
khác, sau đó lại hoàn toàn hồi phục và hiếm khi
kèm theo tăng bilirubin máu. Vì việc xác định
transaminase là quan trọng trong chẩn đoán phân biệt nhồi
máu cơ tim, bệnh gan và nghẽn mạch phổi, nên
tăng transaminase do các thuốc như dalteparin phải
được nhận định một cách thận trọng.
Thời
kỳ mang thai
Dalteparin
đã được dùng ở một số ít phụ nữ
trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thời kỳ
mang thai để dự phòng hoặc điều trị huyết
khối tĩnh mạch sâu mà không thấy thuốc đi qua
nhau thai và không có biểu hiện rõ rệt về tác dụng
không mong muốn đối với thai hoặc đối với
mẹ. Tuy vậy, cho tới nay vẫn chưa có những
công trình nghiên cứu đầy đủ và có kiểm tra về
việc dùng dalteparin ở người mang thai, vì vậy chỉ
nên dùng dalteparin cho người mang thai trong trường hợp
thực sự cần thiết.
Thời
kỳ cho con bú
Một lượng nhỏ
dalteparin phân bố vào sữa mẹ. Mặc dù một công
trình nghiên cứu đã đánh giá lượng thuốc trong
sữa đó không ảnh hưởng đáng kể về
mặt lâm sàng, nhưng vẫn phải dùng dalteparin thận
trọng cho người đang cho con bú.
Tác
dụng không mong muốn (ADR)
Dalteparin thường được
dung nạp tốt. Mặc dù những tác dụng không mong muốn
đối với dalteparin thường nhẹ, nhưng
trong thử nghiệm lâm sàng đã phải ngừng thuốc
ở khoảng 1 - 5% người bệnh dùng dalteparin, chủ
yếu vì biến chứng chảy máu. Biến chứng chảy
máu nhẹ với dalteparin có tỷ lệ tương tự
hoặc thấp hơn so với heparin không phân đoạn.
Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của
dalteparin là bọc máu ở nơi tiêm.
Thường
gặp, ADR > 1/100
Huyết
học: Chảy máu, bọc máu do vết thương.
Tại
chỗ: Ðau ở nơi tiêm, khối tụ máu nơi tiêm.
Ít gặp,
1/1000 < ADR < 1/100
Thần
kinh trung ương: Sốt dị ứng.
Da: Ngứa, ban, ban bọng nước, hoại
tử da.
Huyết học: Giảm tiểu cầu.
Tại chỗ: Phản ứng ở
nơi tiêm.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Khác: Phản ứng kiểu phản vệ.
Hướng dẫn cách xử
trí ADR
Nếu xảy ra huyết khối nghẽn
mạch mặc dù đã điều trị dự phòng bằng
dalteparin, phải ngừng thuốc và sử dụng liệu
pháp thích hợp.
Nếu xảy ra chảy máu nghiêm trọng,
phải dùng protamin sulfat ngay lập tức.
Nếu thấy có tổn thương thần
kinh, cần phải điều trị khẩn cấp.
Liều lượng và cách
dùng
Cách dùng:
Dalteparin được tiêm dưới da
sâu; Không được tiêm thuốc này vào bắp thịt.
Người bệnh phải ở tư thế ngồi
hoặc nằm trong khi tiêm thuốc. Tiêm vào vùng xung quanh rốn
tuần tự theo hình chữ U, vào phía ngoài trên của
đùi, hoặc vào vùng tứ giác ngoài trên của mông; hàng
ngày phải thay đổi xen kẽ những nơi tiêm. Khi
tiêm natri dalteparin vào vùng chung quanh rốn hoặc vào đùi,
phải chọc kim tiêm vào một nếp gấp da tạo
nên giữa ngón cái và ngón trỏ; giữ da cho tới khi rút
kim tiêm. Khi tiêm natri dalteparin, cắm toàn bộ chiều dài của
kim tiêm vào nơi tiêm, theo một góc 45 - 900.
Liều lượng:
Không thể thay dalteparin natri, bằng heparin
không phân đoạn hoặc bằng heparin trọng lượng
phân tử thấp khác trên cơ sở liều lượng
như nhau: Một đơn vị cho một đơn vị
(hoặc mg cho mg).
Liều lượng dalteparin natri được
biểu thị bằng đơn vị quốc tế
kháng - yếu tố Xa (đvqt). Mỗi mg dalteparin natri
tương đương với 156,25 đơn vị quốc
tế.
Ðể dự phòng huyết khối tĩnh
mạch sâu sau phẫu thuật bụng ở người
có nguy cơ biến chứng huyết khối tắc mạch
từ vừa đến cao, liều natri dalteparin thường
dùng là tiêm dưới da 2.500 đơn vị mỗi ngày. Liều
đầu tiên phải tiêm 1 - 2 giờ trước phẫu
thuật. Tiêm tiếp liều dalteparin natri 2.500 đơn vị
mỗi ngày trong thời kỳ sau phẫu thuật, thường
trong 5 - 10 ngày, cho đến khi nguy cơ huyết khối tĩnh
mạch sâu đã giảm.
Ðể dự phòng huyết khối tĩnh
mạch sâu sau phẫu thuật bụng ở người
có nguy cơ biến chứng huyết khối nghẽn mạch
từ cao đến rất cao (ví dụ, người có bệnh
ác tính, có tiền sử huyết khối tĩnh mạch sâu
hoặc nghẽn mạch phổi), có thể tiêm dưới
da 5.000 đơn vị natri dalteparin vào buổi chiều
trước phẫu thuật, tiếp theo đó, tiêm 5.000
đơn vị mỗi ngày trong thời kỳ sau phẫu
thuật, thường trong 5 - 10 ngày, cho tới khi nguy
cơ huyết khối tĩnh mạch sâu đã giảm.
Có thể áp dụng cách dùng khác, tiêm dưới
da 2.500 đơn vị dalteparin 1 - 2 giờ trước phẫu
thuật; 12 giờ sau, tiêm một liều thứ hai 2.500
đơn vị và sau đó 5.000 đơn vị một lần
mỗi ngày trong thời kỳ sau phẫu thuật, thường
trong 5 - 10 ngày, cho tới khi nguy cơ huyết khối tĩnh
mạch sâu giảm.
Nếu thực hiện đúng chế
độ dùng thuốc như trên thì nói chung không cần phải
hiệu chỉnh liều lượng và theo dõi thường
quy những thông số về đông máu.
Ðiều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu: Tiêm dưới da: 200 đv/kg (tối đa 18000 đv.)
tiêm 1 liều đơn trong ngày (hoặc 100 đv/kg ngày 2 lần
nếu có tăng nguy cơ chảy máu) kèm thêm điều trị
chống đông máu bằng đường uống cho tới
khi nồng độ phức hợp prothrombin nằm trong
phạm vi điều trị (thông thường trong ít nhất
5 ngày).
Liều
lượng trong suy gan và thận:
Nguyên tắc
hiệu chỉnh liều lượng dalteparin natri ở
người bệnh suy chức năng gan và thận
chưa được xác định. Tuy vậy, cần sử
dụng dalteparin một cách thận trọng ở người
bệnh suy gan hoặc thận nặng. Có ít bằng chứng
cho thấy thải trừ dalteparin có thể bị chậm
lại ở người bệnh suy thận mạn tính cần
phải thẩm tách máu.
Tương
tác thuốc
Tăng độc tính: Cần
thận trọng khi dùng aspirin, thuốc ức chế tiểu
cầu khác, và thuốc uống chống đông kết hợp
với dalteparin, vì nguy cơ chảy máu tăng lên.
Ðộ
ổn định và bảo quản
Thuốc
tiêm dalteparin natri được bảo quản ở nhiệt
độ phòng có điều hòa 200C - 250C.
Tương
kỵ
Nói
chung, không được trộn lẫn dalteparin với những
thuốc tiêm hoặc dung dịch tiêm truyền khác trừ
phi có những tư liệu riêng biệt về sự tương
hợp xác nhận có thể trộn lẫn như vậy.
Quá liều
và xử trí
Dalteparin
tiêm quá liều có thể dẫn đến biến chứng
chảy máu. Có thể làm ngừng biến chứng chảy
máu bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm sulfat protamin (dung
dịch 1%), với liều 1mg protamin cho mỗi lượng
100 đơn vị quốc tế kháng yếu tố Xa của
dalteparin đã dùng. Có thể tiêm truyền một liều thứ
hai 0,5 mg sulfat protamin cho mỗi lượng 100 đơn vị
quốc tế kháng yếu tố Xa của dalteparin, nếu
thông số đông máu đo trong 2 - 4 giờ sau lần tiêm
truyền sulfat protamin thứ nhất vẫn còn kéo dài. Ngay cả
với liều protamin bổ sung này, thông số đông máu vẫn
có thể kéo dài so với khi dùng heparin thường. Ở mọi
trường hợp, hoạt tính kháng yếu tố Xa không
bao giờ được trung hòa hoàn toàn (tối đa khoảng
60 - 70%).
Phải
đặc biệt cẩn thận để tránh dùng sulfat
protamin quá liều. Sulfat protamin có thể gây phản ứng
hạ huyết áp và phản ứng dạng phản vệ
nghiêm trọng. Sulfat protamin quá liều cũng có thể gây
chảy máu. Vì phản ứng gây tử vong do protamin, đã
được thông báo, thường giống phản ứng
phản vệ, nên chỉ dùng protamin khi có sẵn sàng những
kỹ thuật hồi sức và điều trị choáng phản
vệ.
Thông
tin qui chế
Dalteparin
phải được kê đơn và bán theo đơn.